Le top modèle Derek Zoolander se fait ravir le titre de mannequin de l'année par son rival Hansel, ce qui le plonge dans une profonde remise en question, d'autant plus qu'il vient de franchir la quarantaine. Il serait peut-être temps pour lui de penser à se retirer de cet univers glamour aux exigences démesurées. C'est dans cet état de grande vulnérabilité qu'il tombe sous l'emprise du puissant designer de mode Jacobim Mugatu. Celui-ci parvient à laver le cerveau de Zoolander afin qu'il assassine le président de la Malaisie, qui s'apprête à élever le salaire minimum dans son pays, entraînant ainsi une intolérable hausse des coûts de production de vêtements pour Mugatu.