Avant d'entrer à l'école secondaire, Lizzie McGuire fait un voyage à Rome avec sa classe. En compagnie de ses amis Gordo, Kate et Ethan, elle entend bien profiter à plein de son séjour. Mais par un concours de circonstances, l'adolescente est confondue avec Isabella, une populaire chanteuse italienne qui lui ressemble comme une soeur.
Empêtrée dans cet imbroglio, la jeune Américaine se pique au jeu lorsqu'elle s'éprend de Paolo, une pop star qui a déjà été le petit ami d'Isabella. Apprenant la nouvelle, les parents de Lizzie et son frère Matt s'envolent aussitôt pour l'Italie, afin de démêler toute cette histoire.
Entre temps, en voyant sa camarade de classe plutôt gauche se transformer en ravissante vedette de la chanson, Gordo réalise qu'il ressent plus que de l'amitié pour elle.